Polyneuropathie, Schmerz u. Diabetes mellitus Typ II -Teil 4

Eine charakteristische, sehr bedeutsame und einschneidende Komplikation des Diabetes mellitus ist die Polyneuropathie, die absolut bevorzugt im Bereich der unteren Extremitäten auf-tritt. Sie entsteht durch die zerstörerische „Verzuckerung“ der Strukturen der Leitungsbahnen. Auf dieser Grundlage zeichnet sich die Entwicklung der Polyneuropathie durch die Störung vieler Stoffwechselwege und die Störung der endoneuralen mikrovaskulären Versorgung aus (endoneural: Schicht lockeren Bindegewebes, umhüllt die einzelnen Nervenfasern und die zugehörigen Schwann-Zellen innerhalb eines peripheren Nervs).

Die Durchblutungsstörung ist sehr eng mit der Schwere der Polyneuropathie verbunden und sie wird im fortgeschrittenen beziehungsweise im Endstadium zu einer der Ursachen des diabetischen Fußes mit Ulzerationen. Von der Polyneuropathie sind klinisch zirka 50 bis 65 Prozent aller Patienten (Young et al. 1993, Skopljak et al. 2014) betroffen. Infolge der Small-fiber-Neuropathie (bei der im Unterschied zur Large-fiber-Neuropathie in erster Linie die kleinkalibrigen Nervenfasern betroffen sind) sind zirka 30 – 40 Prozent stark von Schmerzen geplagt. Die Large-fiber-Neuropathie sorgt für die sensomotorischen Störungen. Die Neuropathie der gering myelinisierten Aδ- und der unmyelinisierten C-Fasern sind die frühesten neurologischen Zeichen, die bereits bei der Glucosetoleranzstörung vorliegen.

Die diabetische autonome Neuropathie (Teil der Small-fiber-Neuropathie; Aδ-, B- und C-Fasern) kann grundsätzlich alle vom autonomen Nervensystem geregelten Organsysteme beeinträchtigen. Sehr frühzeitig und in der Regel lange latent ist die parasympathische Funktionskontrolle des Herzens betroffen, meist vor der Beeinträchtigung anderer Organsysteme. Das Ergebnis ist eine erhöhte Herzschlagfrequenz, eine verminderte Reaktion auf die Atmung (respiratorische Sinusarrhythmie), aber auch Herzrhythmusstörungen. Aus dem Befall der vasomotorischen Nervenfasern resultieren Störungen der Blutdruckregulation.

Gleichfalls kann eine myovaskuläre Denervierung, die sich auch klinisch mit Muskelbeschwerden äußert, nachgewiesen werden (Dori et al. 2015). Auch die Trophik der Haut leidet. Häufig entwickeln sich bei Diabetikern auch eine autonome Funktionsstörung des Magen-Darm-Trakts (abdominellen Schmerzen, Völlegefühl, Blähungen, Diarrhoe, Obstipation) und des Urogenitaltrakts (Miktions-, erektile Störungen). Je nach Entwicklungsstadium kommt es zur Dämpfung bis zum Verlust der viszeralen Schmerzempfindung.

Die Neuropathie der somatischen C-Fasern (small-fibers) gehört auch bereits zur frühen Entwicklungsphase des Diabetes und betrifft die sehr wenig bis unmyelinisierten Fasern. Diese Fasern vertreten die Nozi-, Thermo-, Chemo- und auch Mechanorezeption. Der Verlust der nicht myelinisierter Axone korreliert mit der Denervierung der Gefäße und der Haut (Dori et al. 2016). Die intradermale Nervenfaserdichte in Hautbiopsien wird ab einer Erkrankungs­dauer von zirka 5 Jahren von proximal nach distal geringer (Pittenger et al. 2004).

Der Verlust zeigt zugleich eine Reduzierung der Regenerationsfähigkeit der Nervenfasern an, die wieder bei Diabetikern mit neuropathischen Symptomen am geringsten ist (Polydefkis et al. 2004). Die Nervenfaserdichte ist weniger schwer auch schon bei verminderter Glucosetoleranz nachweisbar (Sumner et al. 2003) und kann selbst schon bei Diabetikern ohne klinische und elektrophysiologische Krankheitszeichen gefunden werden (Umapathi et al. 2007).

Das Ergebnis der Strukturz­erstörungen sind neuropathisch brennende Schmerzen, Störungen der Temperaturempfindung, kutane Missempfindungen wie zum Beispiel Kribbeln, Ameisenlaufen und „Elektrisieren“ bis hin zum völligen Verlust der Empfindungen. Als eine semiquantitative diagnostische Methode der Small-fiber-Neuropathie gilt unter anderem die Testung der Temperaturempfindung. Die Neuropathie der stark myelinisierten afferenten A-Fasern (large-fibers) verantwortet den Abfall der Informationsleitungsgeschwindigkeiten und den fortschreitenden qualitativen und quantitativen Verlust von Sensor­informationen (Muskelspindeln, Golgiapparate; Proportionalsensoren: Ruffini, Merkel; Beschleunigungssensoren: Meissner, Pacini) für den Haltungs-, Stellungs- und Bewegungssinn.

Der Zusammenhang des Verlustes der myelinisierten Axone mit dem Verlust des Vibrationssinns und der Sensorfunktionen konnte inzwischen auch gemessen werden (Dori et al. 2016). Das bedeutet, die Afferenzen für die Auslösung der Reflexe und des Vibrationsempfindens werden fortlaufend reduziert und bleiben letztendlich ganz aus. Damit ist auch das Afferenzmuster der Oberflächen- und Tiefensensibilität (Propriorezeption) als Informationsbasis für die statischen posturalen Regulationen von Körperhaltungen und für die dynamischen Gleichgewichtsregulationen während aller Körperhaltungen und Bewegungen betroffen.

Häufig wirkt sich für die Haltungs- und Bewegungsregulation zusätzlich die Retinopathie stark nachteilig aus. Im Ergebnis wird insgesamt die Orientierung und somit die Sturzgefahr deutlich erhöht (MacGilchrist et al. 2009). Etwa 35 Prozent der Patienten über 55 Jahre stürzen mindestens einmal jährlich (MacGilchrist et al. 2010) und die damit verbundene Verletzungshäufigkeit ist zirka um den Faktor 15 erhöht (Cavanagh et al. 1992). Die reduzierte posturale Instabilität wird sogar zum unabhängigen Risikofaktor für Stürze bei Diabetikern mit Polyneuropathie (Richardson et al. 1995).

Im efferenten Bereich des sensomotorischen Systems sind die Axone der Motoneurone betroffen. Diese efferente Neuropathie führt fortschreitend zur Muskelschwäche aus Gründen sowohl der Muskelatrophie als auch des Muskelfaserunterganges. Die Muskelfasern werden durch Binde- und Fettgewebe ersetzt. Als eine semiquantitative diagnostische Methode zum Erkennen der Large-fiber-Polyneuropathie wird die Vibrationsempfindung (Stimmgabel) ge-nutzt.

Es dürfen aber nicht nur die peripheren neurologischen Beeinträchtigungen betrachtet werden. Das Gehirn ist in den Krankheitsprozess intensiv einbezogen. Kim et al. (2016) sprechen von einer zentralen Polyneuropathie. Die neuro­nalen Netzwerkeigenschaften und ihre Integration sind verändert und Neuronenverluste führen zur Verringerung der grauen und weißen Substanz. An diesen Ergebnissen sind direkt und indirekt auch die Störungen der Durchblutung beteiligt. Insgesamt ergeben sich eine Verlangsamung der Informationsverarbeitung und kognitive Benachteiligungen (u. a. Reijmer et al. 2013).

Diabetespatienten mit schmerzhafter Polyneuropathie im Alter von 57,0 ± 5,1 bzw. 58.4 ± 6 Jahren erwiesen sich in Studien als exzessiv dekonditioniert (Yoo et al. 2015, Kluding et al. 2012). Bei diesen Patientengruppen muss von einer maximalen aeroben Kapazität von deutlich unter 20 ml/kg/min ausgegangen werden.

Ein aerobes Training über 16 Wochen hob die aerobe Kapazität marginal aber dennoch signifikant um 1 ml/kg/min an. Dieser sehr geringe Anstieg nach 4 Monaten Training belegt zugleich die ausgeprägt geringe Trainierbarkeit von Diabetikern, deren biologische Grundlagen erst einmal erneut aufgebaut werden müssen, was die angestrebten Therapiewirkungen zunächst wesentlich hinausschiebt.

Obwohl dieses Ergebnis ohne Einfluss auf die absolute Schmerzintensität blieb, so reduzierte es doch die Schmerzinterferenz beim Gehen und weiteren Aktivitäten des täglichen Lebens (Yoo et al. 2015) (Die Schmerzinterferenz beschreibt, wie sehr der Schmerz die Beteiligung an den täglichen Aktivitäten stört oder diesen im Wege steht). Bereits nach 10 Wochen progressivem Ausdauer- und Krafttraining konnte eine sichere Reduzierung der schweren Schmerzattacken laut visueller Analogskala und dem Michi­gan-Neuropathie-Fragebogen erreicht werden.

Ebenso fielen der HbA1c-Wert und die Herzschlagfrequenz in physischer Ruhe ab. Die bei diesen Patienten vorhandene exzessiv verminderte intradermale Nervenfaserdichte (Zeichen der Small-fiber-Neuropathie) ließ nach diesem Training einen Anstieg im Oberschenkelbereich erkennen (Kluding et al. 2012).

Die nozizeptiven C-Fasern haben eine dreifache Funktion:

1. Sie generieren Noziafferenzen für die Schmerzempfindung,
2. sie vermitteln über einen Axonreflex die Freisetzung vasodilatatorischer (die Blutgefäße erweiternder) Subs­tanzen und somit eine neurogene Vasodilatation (z.B. Rötung und Schwellung um eine schmerzhafte Verletzung) und
3. sie setzen Neuropeptide für die Auslösung einer neurogenen Entzündung frei.

Hierbei gilt, dass gering intensive (frequente) Entladungen der Nozizeptoren noch keine Schmerzempfindung auslösen (Torebjork und Hallin 1975), aber bereits eine Vasodilatation hervorrufen. Steigt die Aktivität der gleichen Nozizeptoren an, so dass es dann auch zur Schmerzempfindung kommt (Torebjork und Hallin 1975), wird die Vasodilatation nicht verstärkt (Parkhouse und Le Quesne 1988). So sind Nozizeptoren auch Regulatoren der Durchblutungssituation.

Üblicherweise kommt es bei ansonsten Gesunden, die eine Verletzung erlitten haben, im Bereich der Verletzung zu einer primären und zu einer sekundären Hyperalgesie (Hyperalgesie: gesteigertes Empfinden eines Schmerzreizes. Die primäre Hyperalgesie wird vor allem peripher vermittelt, hier kommt es zu einer verstärkten Antwort auf Reize durch eine Sensibilisierung der Nozizeptoren. Die sekundäre Hyperalgesie wird zentral, vom ZNS, vermittelt, hier kommt es vor allem zu einer Überempfindlichkeit gegenüber mechanischen Afferenzen).

Eine Verletzung tiefer Gewebe spielt gegenüber einer alleinigen Verletzung der Haut eine deutlich größere Rolle bei der Auslösung des schmerzbedingten Schutzverhaltens. Gleichfalls führen tiefe Gewebeverletzungen zu einer deutlich höheren und länger andauernden Spontanaktivität von Nozizeptoren (Xu und Brennan 2010). Die sekundäre Hyperalgesie kann man bei Diabetikern mit nicht-schmerzenden Fußulzerationen – wahrscheinlich durch den Verlust der Nozizeptoren oder wegen einer defizitären peripheren und/oder zentralen Sensibilisierung – nicht mehr finden.

Es liegt sogar eine Hypoalgesie (vermindertes Empfinden von Schmerzreizen) vor (Wienemann et al. 2012). Die intradermale Nervenfaserdichte und damit auch die Dichte der Nozizeptoren ist ja bei der Polyneuropathie reduziert. Anhand des Mangels oder Fehlens kann ein Sensibilisierungsprozess der Nozizeptoren gar nicht stattfinden. Damit besteht auch ein entsprechend hohes Defizit für das Freisetzen von Neuropeptiden für den neurogenen Entzündungsprozess (Parkhouse und Le Quesne 1988, Walmsley und Wiles 1991).

Daraus resultiert eine stark geminderte, durch nozizeptive C-Fasern vermittelte neurogene Entzündung, die sich eben auch schon vor dem Befall der myelinisierten (large) Fasern entwickelt (Walmsley und Wiles 1991). Aus diesen Gründen ist bei einer diabetischen Ulzeration der Fußsohle keine ausreichende Aktivierung und Sensibilisierung der Haut-, Muskel- und der Knochennozizeptoren vorhanden. Dadurch werden solche Schäden mangels Schmerzen nicht bemerkt.

Eine der wesentlichen Ursachen für eine generalisierte periphere Polyneuropathie ist der Prädiabetes und Diabetes sowie weitere metabolische Dysfunktionen. Der diabetische neuropathische Schmerz basiert auf der Erkrankung des somatosensorischen Systems unter Einschluss der Aß-, Aδ- and C-Fasern und der schmerzrelevanten zentralen Neuronennetze (Rückenmark, Gehirn).

Die Hyperglykämie generiert die nervalen Dysfunktionen und Zerstörungen und führt unter anderem zur peripheren und zentralen Übererregbarkeit der neuro­nalen Strukturen des Schmerzes (Greig et al. 2014). Die diabetische periphere Polyneuropathie bedeutet somit eine stoffwechselbedingte Veränderung der strukturellen und damit auch der elektrischen Eigenschaften der sensorischen Nervenbahnen und Neuronennetze. Dies führt zur Dysbalance zwischen den aktivierenden und hemmenden Signalwegen.

Von diesen krankhaften plastischen Veränderungen ist auch das hemmende absteigende Schmerzkontrollsystem betroffen. Generell kann man heute sagen, peripher wie zentral sind Erregung und Erregungsbahnung (also Aktivierung) verstärkt. Dem steht ein Verlust an Hemmung gegenüber, sodass in der Bilanz eine Übererregbarkeit resultiert. Mit dem Fortschreiten der plastischen Veränderungen im Nervensystem entsteht die Chronifizierung des Schmerzes und er wird therapieresistenter. Wesentlich dürften daran auch die Spontanaktivitäten der nozizeptiven C-Faserendigungen beteiligt sein (Serra et al. 2012, Kleggetveit et al. 2012).

Der verstärkte afferente nozizeptive Zustrom und die erhöhte Erregbarkeit der spinalen sensorischen Neurone im Hinterhorn, auf welche auch niederschwellige mechanorezeptive Afferenzen umschalten, führen dazu, dass nozizeptive Neurone (2. Ordnung) verstärkt aktiviert werden. Damit vergrößern diese nozizeptiven Neurone ihr rezeptives Feld und bisherige periphere Stimuli generieren eine ausgeprägtere Antwort. Hier spricht man von einer zentralen Sensibilisierung (vgl. Baron et al. 2012).

Zusammenfassend muss dennoch konstatiert werden, dass bis heute bei Gesunden wie Patienten mit Polyneuropathie die Mechanismen der Nozizeption und der Schmerzwahrnehmung noch nicht ausreichend vollständig verstanden sind. So ist auch nur sehr unvollständig erklärt, warum die Anzahl der Diabetiker mit starken neuropathischen Schmerzen geringer ist als jene mit Polyneuropathie. Die Patienten mit Schmerzen werden aber mit der Fortentwicklung der Polyneuropathie deutlich häufiger. Bis heute ist die Behandlung des neuropathischen Schmerzes global auf die Ursache seiner Entwicklung, die Hyperglykämie, ausgerichtet.

Die Schmerzen selbst können zurzeit ausschließlich symptomatisch behandelt werden. Die Therapieintervention der absolut ersten Wahl ist physisches und hier insbesondere das Ausdauertraining. Aber Diabetiker benötigen zugleich Krafttraining, um die Masse des „größten Körperorgans“ Muskulatur zumindest zu erhalten und zugleich einen notwendigen hohen Zuckerverbrauch zu gewährleisten. Diese Therapieinterventionen sind die einzigen, die der Ursache des Diabetes Typ II entgegenstehen.

WOLFGANG LAUBE | MICHAEL KAUNE | GREGOR PFAFF

Anschrift für die Verfasser:
PD Dr. med. sc. (habil) Wolfgang Laube
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